Choroba Sanfilippo (mukopolisacharydoza typu III)
Choroba Sanfilippo należy do grupy schorzeń określanych jako mukopolisacharydozy. Znana jest również pod nazwą mukopolisacharydozy typu III lub MPS III [1]. Mukopolisacharydozy (MPS) są dziedzicznymi chorobami przemiany materii wywoływanymi przez mutacje genetyczne, które prowadzą do zaburzeń czynności enzymów uczestniczących w procesie rozkładu glikozaminoglikanów (GAG) w lizosomach [1,2]. Zachwianie procesu rozkładu glikozaminoglikanów powoduje ich stopniowe odkładanie się w komórkach organizmu pacjentów. Prowadzi to do upośledzenia czynności tkanek i organów, w tym serca, układu oddechowego, kości, stawów oraz ośrodkowego układu nerwowego. W chorobie Sanfilippo objawy kliniczne pojawiają się w wyniku odkładania w lizosomach siarczanu heparanu (jednego z GAG). Schorzeniu towarzyszą poważne trudności w uczeniu się oraz zaburzenia zachowania, a także objawy somatyczne. U większości pacjentów postępujący charakter choroby prowadzi do śmierci w drugiej (a rzadko trzeciej) dekadzie życia. Do niedawna próby leczenia pacjentów chorych na mukopolisacharydozy były nieskuteczne, a terapia ograniczała się do łagodzenia objawów lub leczenia objawowego.
Soyfem – wyciąg izoflawonów sojowych o wysokiej zawartości genistyny – w leczeniu choroby Sanfilippo
Niedawne badania wykazały, że genisteina (4', 5, 7-trihydroksyizoflawon lub 5, 7-dihydroksy-3- (4-hydroksyfenyl)-4H-1-benzopyran-4-on) jest inhibitorem syntezy GAG w fibroblastach pacjentów cierpiących na mukopolisacharydozy, w tym MPS III [4]. Zaobserwowano ponadto zmniejszone odkładanie się GAG w lizosomach w następstwie inkubacji komórek z genisteiną w stężeniach od 10 do 30 µM [4]. Wyniki te stanowiły podstawę do badań nad genisteiną w modelu mysim choroby Sanfilippo [5] oraz pilotażowych badaniach klinicznych [6]. W badaniach eksperymentalnych na myszach udokumentowano skuteczność genisteiny w hamowaniu procesu spichrzania GAG w różnych tkankach organizmu [5]. Z kolei w klinicznych badaniach pilotażowych wykazano, iż podawanie pacjentom z chorobą Sanfilippo wyciągu izoflawonowego o wysokiej zawartości genisteiny, przy dawce genisteiny odpowiadającej 5 mg/kg/dobę, wywołało statystycznie istotną poprawę wszystkich badanych parametrów, w tym sprawności poznawczych[6]. Badania przeprowadzone na zwierzętach sugerują, że dawka 10 mg/kg/dobę może wykazywać jeszcze wyższą skuteczność od dawki stosowanej w pilotażowym badaniu klinicznym.
Leczenie polegające na wykorzystywaniu genisteiny do redukcji substratów, znane jako izoflawonowa terapia celowana oparta na ingerencji w ekspresję genów („gene expression-targeted isoflavone therapy (GET IT)”) ze względu na hamowanie przez genisteinę procesu fosforylacji receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) [7] wydaje się obiecującą opcją terapeutyczną [8], jednak niezbędne są dalsze badania kliniczne w celu określenia optymalnej wielkości dawki oraz przeprowadzenia oceny skuteczności tego typu leczenia. Aktualnie trwa badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. Żaden inny typ leczenia przyczynowego MPS III nie jest aktualnie dostępny.
We wspomnianym powyżej pilotażowym badaniu klinicznym wykorzystano wyciąg standaryzowany zawierający izoflawony sojowe (SE-2000, nazwa produktu: Soyfem, producent: Biofarm, Poznań, Polska), o dokładnie oznaczonej zawartości izoflawonów [6]. Dalsze badania wykazały, że produkt spełnia wszelkie niezbędne wymogi jakościowe. Jako jedyny wykorzystywany był w badaniach klinicznych oraz jako jeden z bardzo niewielu (wśród kilku badanych) produktów dostępnych w handlu był badany in vitro pod kątem przydatności w leczeniu choroby Sanfilippo, przechodząc pozytywnie wszystkie testy [9].
Literatura:
1. Neufeld EF, Muenzer J. 2001. The mucopolysaccharidoses. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds).McGraw-Hill Co: New York; 3421-3452.
2. Beck M. 2007. Mucopolysaccharidoses: clinical features and management. In: Genetic Metabolic Disorders: Management, Costs and Sociomedical Aspects, vom Dahl S, Wendel U, Strohmeyer G (eds). Deutscher Arzte-Verlag: Cologne; 13-18.
3. Beck M. 2007. New therapeutic options for lysosomal storage disorders: enzyme replacement, small molecules and gene therapy. Hum Genet 121: 1-22.
4. Piotrowska E, Jakóbkiewicz-Banecka J, Barańska S, Tylki-Szymańska A, Czartoryska B, Węgrzyn A, Węgrzyn G. 2006. Genistein-mediated inhibition of glycosaminoglycan synthesis as a basis for gene expression-targeted isoflavone therapy for mucopolysaccharidoses. Eur J Hum Genet 14: 846-852.
5. Malinowska M, Wilkinson FL, Bennett W, Langford-Smith KJ, O’Leary HA, Jakóbkiewicz-Banecka J, Wynn R, Wraith JE, Węgrzyn G, Bigger BW. 2009. Genistein reduces lysosomal storage in peripheral tissues of Mucopolysaccharide IIIB mice. Mol Genet Metabol, in press.
6. Piotrowska E, Jakóbkiewicz-Banecka J, Tylki-Szymańska A, Liberek A, Maryniak A, Malinowska M, Czartoryska B, Puk E, Kloska A, Liberek T, Barańska S, Węgrzyn A, Węgrzyn G. 2008. Genistin-rich isoflavone extract in substrate reduction therapy for Sanfilippo syndrome: an open-label, pilot study in 10 pediatric patients. Curr Ther Res Clin Exp 69: 166-179.
7. Jakóbkiewicz-Banecka J, Piotrowska E, Narajczyk, M, Barańska S, Węgrzyn G. 2009.Genistein-mediated inhibition of glycosaminoglycan synthesis, which corrects storage in cells of patients suffering from mucopolysaccharidoses, acts by influencing an epidermal growth factor-dependent pathway. J Biomed Sci 16: 26.
8. Jakóbkiewicz-Banecka J, Wegrzyn A, Wegrzyn G. 2007. Substrate deprivation therapy: A new hope for patients suffering from neuronopathic forms of inherited lysosomal storage diseases. J Appl Genet 48: 383–388.
9. Piotrowska E, Jakóbkiewicz-Banecka J, Węgrzyn G. 2009. Different amounts of isoflavones in various commercially available soy extracts in the light of gene expression-targeted isoflavone therapy. Phytother Res, in press.
